2026年8月15日，中国科学院广州生物医药与健康研究院核酸药物研究组在Molecular Cancer期刊在线发表题为“siRNA‑mediated mismatch repair disruption synergizes with oxaliplatin to restore immune surveillance in microsatellite‑stable colorectal cancer”的研究论文。该研究构建可沉默DNA错配修复系统关键基因的siRNA脂质纳米颗粒siMMR@LNPs，将其与化疗药物奥沙利铂联合应用，在pMMR/MSS（错配修复完整/微卫星稳定）结直肠癌皮下及肝转移小鼠模型中验证治疗效果和安全性，阐明该联合方案提升肿瘤突变负荷、激活抗肿瘤免疫的分子机制，为免疫治疗抵抗的微卫星稳定型结直肠癌提供全新联合治疗策略。

pMMR/MSS结直肠癌占临床结直肠癌病例的85%以上，其肿瘤突变负荷低，对免疫检查点阻断治疗响应率小于5%。尽管通过永久性基因编辑或化疗药物诱导DNA错配修复（MMR）系统失活已被证实可增敏免疫检查点阻断疗法，但其面临不可逆脱靶风险、突变累积周期长达数月以及缺乏特异性抑制剂等瓶颈，针对MMR系统开发可向临床转化的免疫治疗方案仍面临挑战。为解决上述难题，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）包载靶向沉默MLH1、MSH2、MSH6的siRNA，制备得到siMMR@LNPs，该纳米药物可在pMMR/MSS结直肠癌皮下肿瘤与肝转移病灶实现70%以上的靶基因沉默效率。

利用siMMR@LNPs与奥沙利铂联合给药策略，研究团队证实该联合方案可显著提升肿瘤突变负荷，增加肿瘤突变新抗原，有效促进CD8⁺ T细胞在肿瘤组织浸润与活化。在皮下移植瘤以及肝转移两种小鼠模型中，该联合疗法能够恢复机体对pMMR/MSS结直肠癌的免疫监视，有效遏制肿瘤进展，且联合疗法展现良好的体内生物安全性。

广州健康院巫林平研究员和李英杰副研究员为该论文的共同通讯作者，广州健康院博士生倪静、博士后何冠涛为论文共同第一作者。研究得到中山大学眼科医院王宏伟教授、中山大学附属第六医院骆衍新教授、香港中文大学夏江教授等的鼎力合作与支持，获得国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、广州市科技计划等项目的支持。

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图 1 siRNA介导的DNA错配修复功能损伤与奥沙利铂协同，恢复机体对pMMR/MSS结直肠癌的免疫监视